Биологические основы старения и долголетия - Виленчик Михаил Маркович - Страница 27

Одновременно подобного рода исследования помогают в определении "критических" звеньев в метаболизме и механизмов возрастных изменений "энергетических станций" клетки-митохондрии. В изучение этих изменений внесли существенный вклад отечественные биологи, особенно М. Н. Кондрашова, Е. И. Маевский, Ю. Г. Каминский и Е. А. Косенко в Институте биологической физики АН СССР; А. И. Зотин с сотрудниками в Институте биологии развития АН СССР; Л. Н. Богацкая и А. Я. Литошенко с сотрудниками в Институте геронтологии АМН СССР; В. В. Лемешко в Харьковском государственном университете.

В клетках не только экспериментальных животных, но и человека обнаружены возрастные изменения митохондрий. Например, результаты электронно-микроскопического исследования лимфоцитов людей различного возраста свидетельствуют о существенном изменении митохондрий в процессе старения. Так, при сравнении митохондрий лимфоцитов людей в возрасте до 50 лет (1-я группа), 60–69 лет (2-я); 70–79 (3-я); 80–89 (4-я) и старше 90 лет (5-я) число лиц с поврежденными митохондриями составляло 9, 55, 66, 64 и 50 % соответственно. В течение 6-летнего (лонгитудинального) обследования людей первых из этих 4 возрастных групп наблюдали увеличение процента лиц, в препаратах лимфоцитов которых обнаруживали поврежденные митохондрии (это возрастание составляло 9, 15, 20, 9 % соответственно, в 1-4-й группах). Повреждение митохондрий состояло в их набухании, разрушении крист, образовании миелиноподобных структур и появлении гигантских митохондрий.

В 1985 году было обнаружено, что старение диплоидных фибробластов человека in vitro сопровождается увеличением продукции в них молочной кислоты, обусловленным активацией гликолиза. Причем такая активация предшествует другим биологическим, а также морфологическим изменениям при старении. Поэтому возможно, что усиление гликолиза и увеличение выработки молочной кислоты являются одними из существенных механизмов старения клеток.

Увеличение активности гликолиза, в процессе которого образуется молочная кислота, должно увеличить в цитоплазме или даже в ядре концентрацию водородных ионов. При этом снижение рН в старой клетке может иметь для нее несколько тяжелых последствий. Одним из них является уменьшение стабильности генома. Ведь как мы уже знаем, эта стабильность нарушается вследствие депуринизации ДНК — процесса, катализируемого водородными ионами (следовательно, его скорость резко возрастает с уменьшением рН).

Уменьшение способности мышц старых животных поддерживать энергетический баланс, вероятно, определяется комплексом механизмов как внутриклеточных (уменьшение в мышцах количества митохондрий, интенсивности аэробного ресинтеза АТФ и внемитохондриального фосфорилирования), так и внеклеточных (уменьшение функциональных способностей системы кровоснабжения мышцы). Увеличение содержания лактата в "старых" мышцах обычно объясняют относительным увеличением анаэробного энергообеспечения при нагрузке. Возможно, однако, что в старости лактат и выводится из тканей менее эффективно.

Таким образом, нарушения биоэнергетических процессов при старении, которые мы кратко рассмотрели, связаны не только с изменением энергообеспечения клеток. Они могут приводить, в частности, к нарушению стабильности генома. Но это с одной стороны. С другой — снижение этой стабильности может нарушить регуляцию окислительных процессов.

В своей книге "Радиобиологические эффекты и окружающая среда" (Москва, 1983) автор этих строк описал гипотетическую программу гибели клеток, включаемую по крайней мере в лимфоцитах, если в них равновесие между процессами повреждения и репарации ДНК резко нарушено (например, под влиянием облучения или ингибиторов репарации ДНК). Тогда в клетке резко снизится концентрация никотин-амидадениндинуклеотида (НАД), который используется в процессе синтеза поли(АДФ-рибозы), активируемом в случае образования в ДНК значительного числа повреждений. Но ряд ферментов — НАД-зависимые, поэтому нарушение целостности ДНК, даже вне связи с нарушением ее способности контролировать синтез белков, может приводить к нарушению метаболизма, в том числе биоэнергетических процессов, и в связи с этим — к снижению содержания АТФ в клетке.

В последние годы получены факты, подтверждающие это теоретическое предсказание. Есть также основание полагать, что описанный механизм саморазрушения клеток встроен не только в лимфоцитах, но и в других клетках (например, в нервных), ошибки в работе генетического аппарата которых (а они неизбежны, если ДНК этих клеток сильно повреждена) могут иметь тяжелые последствия для организма (иммунологические нарушения в результате потери лимфоцитами способности различать "свои" и "чужие" белки или нарушение нервной регуляции функций). Поскольку повреждение ДНК клетки увеличивает вероятность ее злокачественной трансформации, то включение рассмотренного механизма клеточной гибели эквивалентно защите организма от потенциально трансформированных делящихся клеток. Таким образом, малигнизация может быть связана с мутацией клетки, приводящей к таким изменениям метаболизма НАД и поли(АДФ-рибозы) или стабильности генома, при которых выключается предполагаемая программа гибели клетки.

Начальные (пусковые) механизмы возрастных изменений биоэнергетических процессов в клетке многообразны. Однако в основном они связаны с нарушением регуляции синтеза и функции ДНК и ферментов, катализирующих эти процессы. Но значение имеют и возрастные изменения мембран, "упорядочивающих" метаболизм. Ведь и окислительное фосфорилирование, и гликолитический путь метаболизма протекают при участии мембранных структур: в первом случае — митохондрий, во втором — эндоплазматического ретикулума.

Проводимый в настоящей главе даже краткий анализ данных об изменении мембран при старении показывает, сколь быстро устанавливалась связь между фундаментальными биологическими исследованиями и изучением механизмов старения в течение последнего десятилетия. Действительно лишь в эти годы были получены основные результаты о свойствах специальных белков-рецепторов, многие из которых встроены в цитоплазматические мембраны. Одни из этих белков воспринимают ("рецептируют") определенные гормоны, другие — белковые факторы роста, а третьи — вещества, участвующие в передаче нервного импульса (нейропередатчики или нейротрансмиттеры, т. е. соединения, благодаря которым возбуждение от одного нейрона передается к другому). Это значит, что регуляция различных функций организма эндокринной и нервной системой осуществляется с участием рецепторов.

Но среди многих биологов и физиологов, изучавших природу старения, уже давно укрепилось мнение о важной роли нейроэндокринных возрастных изменений в старении целостного организма. Вероятно, поэтому почти одновременно с открытием тех или иных рецепторов, как правило, начинали изучать и возрастные изменения этих рецепторов. За прошедшее десятилетие результатов таких исследований опубликовано много не только в биогеронтологической, но и в другой специальной литературе: по мембранологии, нейроэндокринологии, фармакологии, молекулярной кардиологии и т. д. О ряде этих исследований будет рассказано в настоящем разделе главы.

А сейчас одно небольшое пояснение. Дело в том, что, кроме рецепторов, расположенных на поверхности клетки и связывающих нейротрансмиттеры или гормоны, существуют и более глубоко расположенные (цитоплазматические) рецепторы, которые реагируют с относительно легко проникающими через мембрану, например, стероидными половыми гормонами. Затем комплекс рецептор — гормон транспортируется в ядро, где он вызывает активацию определенных генов, следствием чего является индукция синтеза определенных белков, а следовательно, и специфическое изменение метаболизма в определенной ткани — "мишени гормона", имеющей соответствующие рецепторы.